Cèl·lules que reverteixen el pas del temps

Ningú de nosaltres ha sorgit del no-res. Tots els éssers humans es desenvolupen a partir de la fusió de dues cèl·lules -un òvul i un espermatozou- que són descendents d’altres cèl·lules. El llinatge de cèl·lules que uneix una generació amb la següent -conegut com a línia germinal- és, en cert sentit, immortal.

Per bé que ja fa 130 anys que la resiliència de la línia germinal intriga els biòlegs, continua sent un fenomen profundament misteriós. Amb el pas del temps, les proteïnes de cada cèl·lula es deformen i s’aglutinen. Quan les cèl·lules es divideixen, transmeten aquests danys als seus descendents. Al llarg de milions d’anys, la línia germinal hauria d’haver quedat massa malmesa per produir vida nova sana. “Pensem en els humans: envelleixen dues, tres, quatre dècades i després tenen un nadó que és nou de trinca”, diu K. Adam Bohnert, investigador postdoctoral de l’empresa Calico Life Sciences, amb seu a la localitat de South San Francisco (Califòrnia). “Aquí hi ha processos biològics interessants que senzillament no entenem”. Recentment, Bohnert i Cynthia Kenyon, vicepresidenta de recerca sobre l’envelliment de Calico, van publicar a la revista Nature que havien descobert un mecanisme que serveix perquè la línia germinal es mantingui jove: just abans de la fecundació, s’eliminen totes les proteïnes deformades de l’òvul en una campanya de neteja frenètica.

Els investigadors van descobrir aquest procés estudiant un cuc diminut anomenat Caenorhabditis elegans. Aquest cuc ha sigut un dels preferits dels biòlegs durant 50 anys perquè el seu funcionament intern és, a grans trets, com el nostre. El C. elegans utilitza en molts casos els mateixos gens que nosaltres, per exemple, per controlar la divisió de les cèl·lules i per programar el suïcidi de les cèl·lules defectuoses.

L’esperança de vida d’un cuc

El 1993 la Dra. Kenyon va descobrir que un gen conegut com a daf-2 influïa en gran mesura en l’esperança de vida d’aquests cucs. Si el gen es desactivava, la durada de la vida dels cucs augmentava fins a més del doble, passant de 18 a 42 dies. Aquesta constatació, que la Dra.Kenyon va efectuar quan era professora al campus de San Francisco de la Universitat de Califòrnia, va desembocar en la descoberta de tota una xarxa de gens implicats en la reparació de les cèl·lules que permetia als animals viure més temps. Els humans també depenem de gens semblants per reparar les nostres cèl·lules.

“Cynthia Kenyon va ser una autèntica pionera en l’ús del C. elegans en el camp de l’envelliment i el rejoveniment”, afirma Irina M. Conboy, biòloga del campus de Berkeley de la Universitat de Califòrnia. Els cucs mutants més longeus només tenien unes poques setmanes addicionals de vida, però les seves línies germinals seguien passant d’una generació a la següent.

Proteïnes malmeses

La curiositat de la Dra. Kenyon pels secrets de les línies germinals es va aguditzar el 2010 arran d’un estudi de Jérôme Goudeau i Hugo Aguilaniu, dos biòlegs que en aquell moment treballaven a la universitat francesa de Lió (actualment el Dr. Goudeau treballa a Calico). Els científics van examinar amb deteniment les proteïnes de les cèl·lules que fan la funció d’òvuls dels cucs, anomenades oòcits. La majoria de C. elegans són hermafrodites, de manera que produeixen tant oòcits com espermatozous. A mesura que maduren, els oòcits davallen per un tub al capdavall del qual troben l’esperma. Doncs bé, el Dr. Goudeau i el Dr. Aguilaniu van descobrir que els oòcits dels cucs presentaven una càrrega sorprenentment abundant de proteïnes malmeses, fins i tot superior a la de les cèl·lules dels alentorns. Als oòcits que s’acostaven a l’esperma del cuc, però, els científics hi van detectar molts menys danys.

Esperma i proteïnes fluorescents

Tot seguit, el Dr. Goudeau i el Dr. Aguilaniu van dur a terme el mateix experiment, però hi van donar una volta de rosca més. Van provocar una mutació d’un gen dels cucs que els incapacitava per produir esperma. Els oòcits d’aquests cucs totalment “femenins” eren plens de proteïnes malmeses i no es reparaven.

Aquests experiments van posar sobre la taula la possibilitat que l’esperma enviés un senyal que, d’alguna manera, fes que els oòcits eliminessin les proteïnes malmeses que tenien al seu interior. El 2013, la Dra. Kenyon i el Dr.Bohnert es van proposar examinar aquesta possibilitat. El 2015 van traslladar la seva recerca a Calico.

Les proteïnes que s’aglutinen estan vinculades a moltes malalties associades amb l’envelliment, com l’Alzheimer. La Dra. Kenyon i el Dr. Bohnert van preparar un experiment amb una soca especial de cucs les aglutinacions de proteïnes dels quals eren fluorescents. D’aquesta manera, els científics van descobrir que, entre els cucs hermafrodites, els oòcits immadurs estaven carregats d’aglutinacions de proteïnes, mentre que els que eren a prop de l’esperma no en presentaven. A continuació, els investigadors van crear cucs “femella” mutants i van observar que els oòcits que produïen acabaven tots replets d’aglutinacions protèiques. Tanmateix, quan el Dr. Bohnert els deixava aparellar-se amb mascles, les aglutinacions desapareixien dels oòcits. “Normalment, al cap de trenta minuts ja es pot veure que les han eliminades”, comenta.

Tot seguit, el Dr. Bohnert i la Dra. Kenyon van efectuar estudis addicionals, que consistien, per exemple, a cercar altres cucs mutants que, malgrat ser capaços de produir esperma, no poguessin eliminar les aglutinacions de proteïnes. Combinant els resultats de tots aquests estudis, els investigadors van reconstruir la cadena d’esdeveniments que permetia als oòcits rejovenir-se ells mateixos.

La cadena de rejoveniment

El tret de sortida el dona un senyal químic que emet l’esperma i que desencadena canvis dràstics en l’oòcit. Les aglutinacions de proteïnes de l’interior de l’oòcit “comencen a ballar d’una banda a l’altra”, explica el Dr. Bohnert, i llavors entren en contacte amb unes petites bombolles anomenades lisosomes, les quals estenen projeccions amb forma de dit que estiren les aglutinacions de l’interior. El senyal de l’esperma provoca que els lisosomes esdevinguin àcids. I aquest canvi activa els enzims de l’interior dels lisosomes, que els permeten fer miques les aglutinacions de seguida. “Es tracta d’un canvi enorme i coordinat”, explica el Dr. Bohnert.

El científic i la Dra. Kenyon plantegen la hipòtesi que normalment els cucs mantenen els oòcits en un estat latent: acumulen molts danys en aquestes cèl·lules, però s’esforcen poc per reparar-los. No destrueixen les proteïnes aglutinades i danyades fins als últims minuts abans de la fecundació, amb l’objectiu que els seus descendents no heretin aquest llast. La Dra. Kenyon especula que fins i tot és possible que reciclin els residus i els converteixin en elements que serveixen per a la formació de les noves proteïnes necessàries per desenvolupar un embrió. “Un cop l’oòcit sent que truquen a la porta, ja ho pot netejar tot i potser fins i tot pot fer-ho servir com a aliment”, explica.

I el rejoveniment en humans?

Si els estudis anteriors de la Dra. Kenyon serveixen per orientar-nos en aquest cas, és ben probable que els humans fem servir la mateixa estratègia per a la nostra reproducció. “La nostra hipòtesi és que no és només un mecanisme que es produeix en els cucs”, assenyala la Dra. Kenyon.

Ara bé, això encara caldrà veure-ho. En el seu nou article, la Dra. Kenyon i el Dr. Bohnert informen que han examinat aquesta hipòtesi amb granotes, que són parents molt més pròxims dels humans que el cuc C. elegans. Els científics van exposar oòcits de granota a una hormona que els indica que han de madurar. Els lisosomes dels oòcits de granota també van esdevenir àcids, tal com passava amb els dels cucs. “Em fa l’efecte que aquest mecanisme és una manera de garantir que es fa taula rasa de cara a la pròxima generació”, assenyala el Dr. Bohnert.

La línia germinal podria no ser l’únic àmbit en què les cèl·lules es restauren elles mateixes d’aquesta manera. Al llarg de la vida, els humans mantenim una reserva de cèl·lules mare que poden rejovenir-nos la pell, els budells i el cervell. És possible que les cèl·lules mare també se serveixin dels lisosomes per erradicar les proteïnes malmeses. “Això tindria unes implicacions tremendes”, afirma la Dra. Conboy. Per exemple, potser es podrien tractar malalties transmetent als teixits envellits un senyal que els indiqués que han de començar a fer neteja.

Calico, que va ser fundada el 2013 per Google, cerca fàrmacs per contrarestar l’envelliment. Tot i això, la Dra. Kenyon no creu que aquesta recerca pugui desembocar en noves aplicacions mèdiques en un futur pròxim. “Encara no n’hem tret cap patent”, comenta. “Em sembla que caldria tenir molt més coneixements per tenir una idea exacta de què cal fer. Encara ens trobem en una etapa molt inicial”.