Manuel Valiente: "Els tumors cerebrals continuen sent letals perquè fins no fa gaire s'excloïen dels assajos clínics"

BarcelonaEl doctor en neurociències Manuel Valiente (Saragossa, 1980) ha rebut el XVIII Premi Fundació Banc Sabadell a la investigació biomèdica per les seves contribucions a la cursa per descobrir noves dianes terapèutiques contra la metàstasi cerebral. Format a l'equip del doctor Joan Massagué al Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nova York, des del 2015 lidera el Grup de Metàstasi Cerebral del Centre Nacional d'Investigacions Oncològiques (CNIO).

Els cerebrals són possiblement un dels grups de tumors menys explorats. En quin punt està la recerca?

— Hi ha molt de camí per recórrer. La realitat, malauradament, és que els tumors cerebrals en adults –meningiomes, gliomes o glioblastomes– continuen sent altament letals. No hi ha hagut millores substancials en els últims 15 o 20 anys, i els tractaments –cirurgia, radioteràpia i quimioteràpia– són molt agressius i el benefici, molt escàs, d'uns pocs mesos de vida. Si parlem de metàstasi cerebral, o tumor secundari, sí que hi ha hagut una certa millora, però continua tenint molt mal pronòstic. 

Quina és la principal diferència entre els tumors primaris i els secundaris?

— La metàstasi és intrínsecament diferent d'un tumor primari perquè les cèl·lules malignes no s'han generat al cervell, sinó en un altre òrgan –fonamentalment càncers de pulmó, però també de mama, melanoma i, cada cop més, colorectal–. En el procés de disseminació, arriben al cervell i algunes cèl·lules aprenen a entrar i a proliferar. A més, la metàstasi tendeix a ser més resistent que el tumor primari, o, en el cas del pulmó, una metàstasi a l'òrgan contralateral.

La seva especialitat són les metàstasis. Hi ha tractaments efectius en contra?

— Tot i que els tractaments van millorant, la majoria de les teràpies ataquen els tumors primaris i no són tan eficients al cervell. La cirurgia es fa només quan el tumor és únic o n'hi ha pocs, ja que hi ha pacients que en tenen fins a una quinzena de petits i disseminats. Altres opcions són la radioteràpia i la quimioteràpia, però, desafortunadament, un pacient rebrà una dosi d'acord amb el seu càncer primari, i la quantitat que entra al pulmó no tindrà res a veure amb la que arribarà al cervell. Per a una mateixa dosi, al pulmó hi poden entrar vuit de cada deu molècules. Al cervell potser n'entra una, màxim dues. Per tant, la pressió terapèutica que pateix la cèl·lula cancerosa del cervell és molt menor.

Tot i així, deia que la investigació de la metàstasi va més de pressa que la del tumor cerebral primari.

— Sí, perquè ara hi ha grups de pacients molt seleccionats que tenen mutacions molt concretes als tumors primaris i també en tenen a la metàstasi del cervell. Això ens permet donar-los una teràpia dirigida. Coneixem l'alteració al gen EGFR, per al qual hi ha un tractament que entra al cervell i funciona bé; la translocació del gen ALK, i la del gen HER2 del càncer de mama, contra la qual hi ha una teràpia que combina anticossos amb quimioteràpia i que allibera la medicació específicament sense augmentar la toxicitat. Per a aquests pacients sembla que hi ha resultats molt prometedors.

Però...?

— Però en el còmput total només se'n poden beneficiar dos o tres malalts de cada deu, una minoria.

Els tumors cerebrals representen el 2% dels càncers. Com és que se'n sap tan poc?

— És un peix que s'ha mossegat la cua històricament. Des del punt de vista clínic, quan hi havia un diagnòstic de metàstasi cerebral, els pacients eren directament exclosos dels assajos clínics. ¿Per què seleccionar-los si no hi haurà temps perquè el fàrmac els faci res? I això d'alguna manera ha fet que tampoc la metàstasi cerebral s'estudiés. És ara que diversos grups d'arreu del món com el meu intentem entendre quins són els punts més febles d'aquestes cèl·lules que entren al cervell: com ho fan; com s'adapten, d'on treuen els nutrients i amb quines cèl·lules interaccionen.

I sense conèixer la biologia i l'ambient on creixen les cèl·lules tumorals això no és possible.

— Exacte. Per disseminar-se al cervell, les cèl·lules han de travessar la barrera hematoencefàlica, que és molt selectiva. Moltes no ho poden fer. I, fins i tot, de les que ho aconsegueixen, el 90% seran eliminades perquè no són capaces d'adaptar-se a l'entorn. Aquesta és una primera fase que volem entendre com passa, per saber què és el que mata aquestes cèl·lules, però també quins mecanismes exploten per esquivar les defenses naturals del cervell.

I com avança aquesta línia?

— Vam veure que una cèl·lula del cervell que s'anomena astròcit, que normalment té unes funcions de manteniment del cervell, pot actuar de forma anòmala quan hi ha un dany. Davant d'una cèl·lula cancerosa, s'activa i tracta d'envoltar la zona on hi ha el mal per eliminar-la. I ho fa. També vam entendre que algunes tenen la capacitat de confondre l'astròcit perquè faci coses que no hauria de fer. La cèl·lula tumoral que sobreviu a aquest primer atac és capaç de canviar l'activitat de l'astròcit per fer-li expressar altres molècules i que faci coses que ja no beneficien el cervell, sinó la metàstasi. Això sens dubte són males notícies perquè el tumor s'adapta i modifica el cervell per al seu propi benefici. Però des del punt de vista de la recerca ofereix una nova possibilitat terapèutica: tallar la comunicació amb la cèl·lula cancerosa. Per això, ara estem explorant aquest tipus d'interaccions amb un altre tipus de cèl·lules, perquè creiem que és una via que té moltíssim potencial.

¿Es poden aconseguir biomarcadors per prevenir aquestes metàstasis?

— Tant de bo, però soc pessimista. Possiblement perquè el procés de la cascada de la metàstasi no està predeterminat totalment pel tumor primari. Pot ser que hi hagi tumors amb més capacitat de disseminació, però sabem que moltes de les cèl·lules que nien al cervell potser no evolucionaran mai. És a dir, es crearien micrometàstasis sense transcendència clínica.

I com es pot aprofitar aquesta troballa per beneficiar els pacients?

— Intentant saber quins mecanismes permeten a algunes cèl·lules progressar des de la micrometàstasi fins a la macrometàstasi. A un pacient amb un tumor de pulmó primari no li pots dir que s'ha de tractar preventivament contra una metàstasi. ¿Durant quant de temps? Ara bé, sabem que sis de cada deu pacients que passen per una cirurgia poden patir una recaiguda amb una metàstasi al cervell. Si ens enfoquéssim a seguir la micrometàstasi, sí que podríem avançar-nos.

Per fer totes aquestes investigacions cal finançament.

— I la realitat és que Espanya encara dedica un percentatge molt limitat del PIB a la investigació. Estem en l'1,4% i tenim països veïns que hi estan dedicant més d'un 2%. Què suposa, això? Que els projectes de finançament públic són menys ambiciosos. El que els investigadors fem al laboratori està directament relacionat amb la quantitat de diners que tenim. He tingut la grandíssima sort de rebre finançament de l'European Research Council i per primer cop he pogut fer plans a cinc anys vista. En els últims vuit anys sí que hi ha hagut una aposta cada vegada més decidida, però des de fundacions, cosa que és molt encomiable, però molt vergonyós per a les administracions públiques.