Pas de gegant de la medicina personalitzada: completen el mapa per investigar com s'activen els gens

BarcelonaEl genoma que heretem del pare i de la mare decideix els nostres trets físics i biològics. Des de l'alçada i el color dels ulls fins a la predisposició a patir una malaltia o a tenir més o menys resistència corrent. Però l'encarregat de llegir les instruccions i de donar les ordres perquè s'activin o es desactivin determinats gens és l'epigenoma, molt influït pels nostres hàbits de vida, com l'alimentació o l'exposició a la contaminació. Si ho comparem amb un joc de taula, el genoma serien les cartes i l'epigenoma, l'estratègia que seguim. Conèixer aquestes modificacions és clau per avançar en la medicina personalitzada, i un equip de recerca internacional, amb participació catalana, ha fet un pas de gegant. Investigadors del Centre de Regulació Genòmica (CRG) de Barcelona, juntament amb la Universitat Yale i la Universitat Harvard, han publicat aquest dijous a la prestigiosa revista Cell el mapa més complet de l'epigenoma humà fet fins ara, l'EN-TEx, fet a partir de 25 teixits humans. Per primera vegada, aquest fonament de ciència bàsica es basa en la informació de les dues còpies de cada cromosoma.

Simplificant-ho molt, l'epigenoma és el resultat de les modificacions químiques que experimenten els 20.000 gens que ens conformen. "Podem definir-lo com el conjunt de processos biològics que fan que les mateixes instruccions s'interpretin de manera diferent, completament o parcialment, i que, per tant, els gens funcionin d'una manera o d'una altra", explica Roderic Guigó, coautor principal de l'estudi i investigador del CRG. El centre català és l'única institució europea que participa en aquest consorci internacional, el Genotype-Tissue Expression (GTEX) Project. Quan les cèl·lules s'especialitzen en diferents funcions neixen les neurones, els epitelis o els gàmetes, per mencionar alguns exemples, que tenen formes i mides diverses. Ara bé, hi ha compostos químics, incloses les proteïnes, que modifiquen la interpretació del manual d'aquestes cèl·lules, per exemple, unint-se a l'ADN i activant, desactivant o modulant un gen.

Els mecanismes epigenòmics són els factors externs que no modifiquen l'ADN, però que sí que afecten l'expressió dels gens i, per tant, el funcionament d'òrgans i teixits. "Ens diuen que la variació del nostre genoma determina en part com els gens es controlen i s'encenen o s'apaguen, com els llums d'una habitació", afirma Manel Esteller, expert en epigenètica i director de l'Institut d'Investigació contra la Leucèmia Josep Carreras, que no ha participat en l'estudi. Aquesta activitat pot desencadenar malalties oncològiques, cardiovasculars o neurodegeneratives, i és aquí on els epigenomes de l'EN-TEx poden tenir un paper important: assenten les bases per a impulsar investigacions que permetin discriminar si una variant genètica contribueix a la salut o la malaltia d'un individu i, per tant, entendre el mecanisme de funcionament de les malalties. "Encara que l'article no estudia directament l'impacte d'aquests canvis en el genoma i la seva activitat en patologies humanes, són els fonaments des d'on construir investigacions específiques que ens parlin del risc de patir càncer, de la susceptibilitat a una infecció greu o d'aquells factors relacionats amb l'envelliment saludable", valora Esteller.

Del pare i de la mare

El consorci, completat per l'Institut de Tecnologia de Massachusetts (MIT), la Universitat Johns Hopkins i el Laboratori Cold Spring Harbor, ha seqüenciat el genoma d'un miler de donants que van morir sense malalties conegudes o evidents –per exemple, en un accident– i ha recopilat totes les lectures de gens presents en una cèl·lula per comprovar quins gens s'expressen amb normalitat. D'aquest miler d'individus, es van analitzar una trentena de teixits de quatre individus (dos homes i dues dones) i es van realitzar fins a 15 determinacions biològiques diferents. Aquest projecte, diu Guigó, contribuirà a establir uns valors epigenòmics de referència. "De la mateixa manera que, quan ens fem una anàlisi de sang, hi ha uns valors de normalitat de glucosa o colesterol amb què es comparen els nostres resultats per saber si estan baixos o elevats, aquest mapa ens pot ajudar a estandarditzar patrons epigenòmics", afirma Guigó.

L'estudi, finançat íntegrament pels Estats Units, és innovador per un motiu: a partir de tècniques molt avançades, aquest mapa inclou informació de les dues còpies dels cromosomes de cada individu. El cos humà consta de bilions de cèl·lules, cadascuna amb un únic manual d'instruccions per dins, una seqüència d'ADN de tres mil milions de lletres que es repeteixen. De forma general, a cada parella de cromosomes, que són els encarregats de transportar la informació genètica, tenim dues còpies de cada gen. Són els al·lels. "Fins ara era molt complicat distingir quin provenia d'un progenitor i quin de l'altre", diu Guigó. Ara el consorci ha fet la seqüència i els mapes epigenòmics per a cadascuna de les còpies, i això vol dir que, per primera vegada, es podrà desxifrar l'impacte de les variants genètiques heretades de la mare i del pare. En total, els investigadors han pogut identificar i localitzar més d'un milió de variants específiques.

Hi ha moltes condicions o malalties causades per mutacions en la seqüència de l'ADN. De mitjana, un individu té entre 4 i 4,5 milions de mutacions, però és difícil saber quines són perjudicials. En tots els casos, el component genètic es manifesta a l'epigenoma d'un òrgan. Per exemple, hi ha mutacions relacionades amb el desenvolupament de la fibrosi quística que només seran importants si s'alteren als pulmons. En alguns casos, és suficient que estiguin en una de les dues còpies per manifestar-se. En altres, cal que es donin en les dues còpies. Segons Guigó, saber quina és la seqüència de les dues còpies (cosa que permet aquest mapa) pot ajudar a entendre l'impacte que pot tenir la mutació en la salut d'una persona i modular-lo mitjançant la medicina personalitzada.