Immunoteràpia: ensenyant el cos a desemmascarar i atacar el càncer
L’aposta per trencar el bloqueig del sistema immunitari guanya terreny tot i que encara només beneficia uns pocs pacients
BarcelonaEls tumors i el sistema immunitari acostumen a ser vells coneguts. En molts tipus de càncer, quan les cèl·lules malignes intenten créixer i multiplicar-se, les defenses despleguen un cordó sanitari per contenir-ne l'expansió. Sovint, si els oncòlegs troben el tumor és perquè aquesta línia defensiva ha actuat però ha fracassat i la malaltia ha pogut avançar en silenci: sota el microscopi s’observa que està inflamat perquè les defenses han intentat frenar-lo però no són prou potents o es perden pel camí. Què passaria si se’ls tornés a senyalitzar el nord o se les enfortís? En altres càncers, aquest sistema defensiu queda fora de joc des del primer moment. Les defenses són incapaces de reconèixer les cèl·lules canceroses com un agent perjudicial i no s’activen mai en contra seva. En aquest cas, una altra pregunta: què passaria si s’ensenyés de zero al cos a reaccionar-hi?
La immunoteràpia, entesa com a qualsevol tractament que estimula el sistema immunitari perquè distingeixi les cèl·lules tumorals i les ataqui, intenta donar-hi resposta. Sense sistema immune els tumors serien molt més freqüents, però durant molt de temps aquesta perspectiva s’ha obviat. “Els últims 20 anys hem entès com interaccionen els tumors amb el sistema immunitari i quines eines utilitzen per fer-s'hi invisibles, i amb aquest coneixement s’han desenvolupat diversos tractaments”, explica el cap del grup d’immunoteràpia en càncer de l’Idibell, Josep Maria Piulats. Això es pot fer d’una forma activa, activant les defenses perquè puguin reconèixer les cèl·lules tumorals per atacar-la, o passiva, donant fàrmacs dirigits a eliminar-les.
Les teràpies biològiques desperten el sistema immunitari de diferents maneres: inhibint les proteïnes que silencien les cèl·lules canceroses, administrant anticossos que es dirigeixen específicament a destruir els tumors i transfonent defenses reforçades al laboratori per reactivar la resposta immunitària. La ciència oncològica aposta cada vegada més per energitzar la defensa natural del cos, sobretot en malalties avançades o de mal pronòstic, però a poc a poc també s’intenta fer en estadis primerencs. Els oncòlegs consultats es refereixen a l'enginyeria genètica com una revolució i un canvi d’enfocament i de panorama terapèutic.
La toxicitat de la immunoteràpia no té res a veure amb la d’altres tractaments: el pacient hi té més tolerància. Però no només intenta deixar enrere tractaments més agressius, sinó que en tumors localitzats busca la cura, i en càncers avançats, la millora de la qualitat de vida. En alguns tumors la quimioteràpia ha desaparegut, com passa amb el melanoma, però els experts avisen que la immunoteràpia per ara no substituirà cap tractament convencional, sinó que se suma a l’arsenal existent. Diuen que tampoc és innòcua: en alguns casos pot desencadenar una resposta immunitària exagerada que ataqui les cèl·lules d’òrgans sans com el fetge, la tiroide, el pulmó o l’intestí. Per sort, són condicions reversibles.
Tumors silenciosos
Els resultats d’aquestes teràpies són molt dispars en funció del càncer, també entre pacients amb el mateix tumor. “La immunoteràpia funciona en entre el 20 i el 40% dels casos i no sabem si la remissió dura mesos o anys o si la malaltia es cronificarà”, apunta el cap del Servei d’Oncologia Mèdica de l’Hospital Clínic, Aleix Prat, que recorda que el càncer són moltes malalties diferents. Alguns pacients amb càncer de melanoma (pell), bufeta, mama HER-2 positiu o leucèmies limfoblàstiques responen als tractaments fins al punt que es frena la progressió i acumulen més anys de vida. En canvi, per a tumors com el de pàncrees o el de còlon, encara no s'ha mostrat tot el seu potencial. “És un gran pas, però la gran majoria de pacients no se’n beneficien. Veiem casos d’èxit, però la curació encara sembla lluny”, diu Prat.
La immunoteràpia moderna apareix als anys noranta, quan Tasuku Honjo –que fins al 2018 no va ser reconegut amb el Nobel de medicina– va identificar les molècules que permeten a alguns tumors esquivar el sistema immunitari: els anticossos inhibidors de la interacció entre la proteïna PD1 (que genera el sistema immunitari) i PDL-1 (que pot generar el tumor). El japonès va adonar-se que hi havia tumors que s’aprofitaven d’aquesta relació per ordenar a les defenses que no l’ataquessin i que, si aquesta relació s’evitava, s’obria la porta a combatre el càncer. Així, aquells tumors que tenen expressada la proteïna PDL-1 tenen una diana amb què afeblir-los.
Per exemple, el 50% dels càncers de melanoma de pell depenen d’aquesta interacció, i si s’inhibeix la senyalització, es redueixen i, fins i tot, desapareixen. També passa en el 20% dels càncers de pulmó. “Creiem que entre un 5% i un 20% dels malalts de pràcticament tots els tipus de càncer tenen aquesta diana -diu Piulats, que afegeix:- Si en aquests casos, a més, es dona quimioteràpia per atordir el tumor, hi ha l’oportunitat de provocar una resposta immunitària”.
Limfòcits reforçats
L’oncologia està molt lligada a la immunologia. El càncer veta el paper natural de les defenses (eliminar tumors) i les teràpies cel·lulars que les reprogramen estan en auge. El màxim exponent són els limfòcits T amb receptors quimèrics d’antígens (CAR-T) per a leucèmies i limfomes. Aquestes malalties tenen en comú l’expressió de la proteïna CD-19, així que els oncòlegs extreuen els limfòcits de la sang del pacient, els modifiquen al laboratori perquè expressin l’antigen que pot reconèixer el tumor, els fan créixer per obtenir-ne en grans quantitats i es transfonen de cop al pacient. “Aquesta tècnica fa 20 anys que s’investiga, 10 anys que es practica als Estats Units i només tres que ha arribat a Europa”, explica el director de la Unitat d’Hematologia Clínica de l’Hospital de Sant Pau, Javier Briones.
Es tracta d’un procés complex i molt personalitzat, ja que el producte prové de les cèl·lules del mateix pacient. Els hematòlegs són els pioners i ja hi ha tractaments aprovats per a limfoma B i leucèmia limfoblàstica aguda. “La meitat dels pacients que ja no responen a cap tractament i reben immunoteràpia cel·lular hi responen. La immunoteràpia arriba on altres fàrmacs existents no poden arribar”, afegeix Briones. Ara també s’explora aquesta tècnica en tumors sòlids.
I què passa si els tumors no tenen cap molècula superespecífica per atacar-los? El director del Grup d'Epigenètica i Malalties Immunitàries de l'Institut de Recerca Josep Carreras (IJC), Esteban Ballestar, diu que s’han de continuar buscant alternatives. Una de les vies a explorar són les vacunes per induir la resposta immunitària. “Nosaltres treballem en vacunes experimentals basades en cèl·lules dendrítiques, que és ciència bàsica i encara són una aproximació”, explica. Es tracta de glòbuls blancs que protegeixen el cos de microbis invasors, que el cos produeix de forma natural i, a diferència d’un limfòcit T que ataca directament l’agent o d’un limfòcit B que produeix anticossos, les dendrítiques ensenyen als limfòcits T a reconèixer i conèixer la molècula estranya. “Ja hi ha assajos clínics però no hi ha cap d’aquestes vacunes aprovades”, afegeix.
De moment només hi ha dues vacunes aprovades com a tractaments oncològics. El Provenge, per a càncer de pròstata avançat, que consisteix a extreure cèl·lules de la sang del pacient, separar les immunitàries específiques i carregar-les amb una vacuna amb aquestes cèl·lules que es reinfunden al pacient, i el T-VEC, dirigida al melanoma de pell avançat, que es produeix a partir d’un virus de l’herpes comú modificat.
El primer mes d’Eduardo Escrig sabent que patia càncer de pàncrees metastàsic el va passar a casa sense rebre cap tractament. Tenia 58 anys. “Em van dir que tindria una supervivència curta, de tres a sis mesos com a màxim”, explica. Però no es conformava amb aquesta sentència: sabia que hi havia més coses a fer, o que, com a mínim, intentar fer. Es va espavilar i va arribar a l’Hospital Vall d’Hebron, centre amb un equip d’oncologia gastrointestinal molt potent. I tenia raó, hi havia altres opcions. “Van descobrir que el meu càncer era d’origen genètic i l’oncòloga em va dir que hi havia unes pastilles que en alguns casos funcionaven. No m’ho vaig pensar i vaig acceptar-les”, diu.
El fàrmac en qüestió és el rucaparib, una immunoteràpia que encara està en estudi per al càncer de pàncrees però que es mostra prometedora en aquells tipus que presenten una mutació genètica. Escrig n’és la prova. “Porto més d’un any en tractament. Prenc dues pastilles al dia i estic molt content. Tinc limitacions, esclar, però visc i vaig a millor”, assegura.
Els controls cada quatre setmanes a l’hospital demostren que la mida del tumor s’ha reduït una mica i que el càncer està contingut. I malgrat les seqüeles de la malaltia, que l’esgoten, va guanyant a poc a poc qualitat de vida. “Abans tenia dolors molt forts i em passava el dia anant del llit al sofà. Des de fa dos mesos he pogut tornar a sortir de casa, caminar, fins i tot conduir en trajectes curts”, diu amb optimisme. La immunoteràpia és el seu salvavides. Al principi va patir una mica fins a trobar la dosi adequada –el fàrmac li causava anèmia i necessitava transfusions de sang– però diu que la prefereix a la quimioteràpia, que li causava complicacions al fetge. “Em vaig agafar a la immunoteràpia i em va molt bé. Ara només prenc un calmant al dia. Em permet viure més temps i amb més qualitat”, afirma.
El periple d’Ester Pallisa va començar el 2008 amb el diagnòstic de càncer de mama HER2 positiu, un dels que avancen més de pressa. El primer tumor va desaparèixer amb unes dosis altíssimes de quimioteràpia que la deixaven aixafada al llit durant dies i el Trastuzumab, una diana descoberta no feia gaire. “Era molt greu però van aconseguir eliminar-lo afegint un medicament que just havien aprovat, el lapatinib, i un tractament hormonal”, diu. Amb aquesta combinació va passar els següents 10 anys neta. “Els controls els vivia amb angoixa però a l’agenda els apuntava com si fos el dentista”, diu.
Però el 2018 va recaure amb un càncer hormonal que es va estendre als ossos. “No vaig rebre quimioteràpia, només em van donar palbociclib –que és un fàrmac per a càncers metastàtics– i tenia una qualitat de vida molt bona, anava a treballar i em trobava bé”, explica. Sobre el paper, aquest fàrmac frena la malaltia dos anys, però el tumor de Pallisa va progressar el primer any amb afectació abdominal, pulmonar i un petit tumor a la mama que va evolucionar a triple negatiu, el més complex. “Em van donar una immunoteràpia, l’atezolizumab, i quimioteràpia lleu i porto tres anys en tractament”, explica.
Pallisa, que a més és metge de professió, segueix guanyant anys al càncer i diu que veure les seves oncòlogues se sent com si rebés una dosi extra d’immunoteràpia. De fet, qualifica la seva situació de “miracle científic de la sanitat pública”, amb qui està profundament agraïda. “No em sento un conillet d’índies per provar teràpies, hi confio. Gràcies a la investigació, no ens posen a tots el mateix tractament i això és un avantatge descomunal: les que tenen tumors petits s’alliberen de complicacions, i les que el tenim més avançat accedim a tot l’arsenal disponible”, afegeix.