Salut

La "destrucció" de l'ADN que s'amaga darrere d'un dels càncers infantils més agressius

Troben la causa i un indicador de pronòstic d'un tumor d'os sense avenços en el tractament des de fa 40 anys

Una de les 37 habitacions de l'SJD Pediatric Cancer Center, el centre dedicat al càncer infantil més gran d'Espanya i el segon d'Europa.
4 min
4
Regala aquest article

BarcelonaEs coneixen pocs avenços en el tractament de l'osteosarcoma, un tipus de càncer que s'origina als ossos i que acostuma a afectar infants i adolescents, en els últims 40 anys. Aquest tumor afecta sobretot criatures i joves d'entre 10 i 20 anys, ja que és el període de temps en què els ossos experimenten un creixement més ràpid, i tot i que es considera una malaltia poc freqüent, és una de les principals causes de mortalitat en aquesta franja d'edat. Uns dels grans reptes a l'hora de trobar teràpies efectives és que els mecanismes que el fan tan agressiu encara són desconeguts, però investigadors britànics i espanyols han publicat aquest dimarts a la revista Cell una doble troballa que podria capgirar la manera d'entendre'l: proposen una base biològica present a la meitat d'aquests tumors i, alhora, posen damunt la taula un possible marcador per predir el pronòstic que tindran els pacients.

Mitjançant les dades d'una cohort de pacients a gran escala obtingudes pel projecte 100.000 Genomes –una iniciativa oberta de seqüenciació del genoma sencer (conjunt de gens) de 85.000 pacients afectats per malalties rares o càncer– i la seqüenciació de més de 5.300 tumors de diversos tipus de càncer, un equip de científics de l'Institut Europeu de Bioinformàtica (EMBL-EBI), la Universitat College London (UCL), el Royal National Orthopaedic Hospital i el laboratori de R+D de Genomics England ha revelat que la llavor de la virulència de la meitat d'aquests tumors està en una alteració cromosòmica a l'ADN (el que en argot científic es coneix com a reordenament genòmic).

Aquest canvi dona lloc a una mutació, la pèrdua-translocació-amplificació (LTA) i la cromotripsi, és a dir, un trencament i reordenament de fragments de cromosomes. "El que es produeix és una destrucció dels cromosomes que desmunta tot el material genètic", simplifica el metge i investigador Salvador Macip, director dels Estudis de Ciències de la Salut de la Universitat Oberta de Catalunya (UOC). Tot i que molt pocs càncers (menys del 5%) presenten aquesta reordenació genètica aberrant, en càncer d'os són molt més habituals.

A partir de la biologia computacional, els investigadors han identificat que les anomalies cromosòmiques complexes presents en diversos càncers sorgeixen perquè els cromosomes afectats per la cromotripsi són altament inestables, i el paradigmàtic és l'osteosarcoma. Aquesta mutació provoca la pèrdua d'un segment d'un gen al cromosoma 17, a la regió on hi ha la proteïna supressora tumoral p53 (que s'encarrega sovint de reparar els danys a l'ADN), i les cèl·lules canvien dràsticament.

"Sabíem que aquest gen supressor de tumors era clau, però el mecanisme pel qual es reflectia en la inestabilitat genètica associada i l'alta complexitat de les aberracions estructurals del genoma d'aquest tumor no es coneixia", valora en declaracions a SMC el director científic de l'àrea d'oncologia i hematologia de l'Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona, Jaume Mora, que no ha participat en la investigació. En paraules seves: "S'assimilaria a una bomba que, en explotar, genera noves explosions subsegüents per continuar generant noves explosions en cadena".

L'estudi, el més ampli que s'ha publicat mai sobre l'osteosarcoma, suggereix que aquest canvi desestabilitza el genoma del càncer perquè es continuen incorporant anomalies addicionals a mesura que avança la malaltia, i tot plegat ajuda els tumors a esquivar el tractament. "Les cèl·lules d'osteosarcoma tenen alguns dels genomes més complexos dels càncers humans, però fins ara no podíem explicar els mecanismes darrere d'això", coincideix Isidro Cortes-Ciriano, cap de grup a EMBL-EBI. "En estudiar les anomalies genètiques en diferents regions de cada tumor i utilitzant noves tecnologies que ens permeten llegir llargs trams d'ADN, hem pogut entendre com es trenquen i es reorganitzen els cromosomes, i com això afecta la progressió de l'osteosarcoma", afegeix.

Predir l'evolució

L'impacte de l'osteosarcoma és molt gran: com a tractaments, els infants poden passar per una cirurgia i rebre quimioteràpia, però és una patologia amb potencial de propagar-se a altres òrgans, especialment als pulmons. Actualment, no es considera un tumor prevenible i tampoc no hi ha indicadors de pronòstic de la malaltia perquè es considera un càncer molt complex genòmicament. "Els nous coneixements podrien, amb el temps, conduir a millors opcions de tractament i resultats per als pacients mitjançant una atenció més específica", afirma Greg Elgar, director de seqüenciació de R+D de Genomics England, l'empresa que s'ha encarregat de la sofisticada anàlisi genòmica de regions múltiples dels tumors i de la posterior anàlisi bioinformàtica de les dades.

De fet, l'estudi dels centres britànics també presenta un nou biomarcador de pronòstic, és a dir, proposa que una característica biològica de les cèl·lules canceroses pugui ajudar a predir l'evolució del pacient. De moment, predir el curs d'aquesta malaltia és una necessitat i, segons els autors, la pèrdua d'heterozigositat (LOH) podria satisfer aquesta demanda. La LOH es produeix quan es perd una còpia d'una regió genòmica. En la major part del genoma, les cèl·lules humanes tenen dues còpies d'un segment genòmic, una de cada progenitor.

Quan hi ha LOH i només segueix activa una còpia del gen, la probabilitat de supervivència a l'osteosarcoma és més baixa. "Aquest biomarcador ens podria ajudar a identificar pacients que és poc probable que es beneficiïn d'un tractament que pot tenir efectes molt desagradables o que són difícils de tolerar", planteja la professora de la College London i coautora principal de l'estudi, Adrienne Flanagan. "Això és molt valuós per oferir als pacients tractaments més personalitzats i ajudar a evitar els efectes innecessaris de les teràpies tòxiques", conclou.

Per a Macip, aquest és un descobriment interessant perquè proposa un dels motors de l'osteosarcoma. "Conèixer les bases biològiques dels tumors sempre és un primer pas important", afirma. Ara bé, el metge qüestiona, a curt termini, la utilitat clínica del descobriment, ja que no hi ha cap tractament contra aquesta degeneració dels cromosomes que constata la investigació. "És possible que encara es trigui a trobar una eina per solucionar aquesta destrucció [de paquets d'ADN]". Amb tot, valora positivament el biomarcador suggerit pels investigadors britànics.

stats