La immunoteràpia que ha funcionat amb la leucèmia s'assajarà en el càncer de mama més letal

BarcelonaSense sistema immunitari, el càncer seria una malaltia encara més freqüent. Quan les cèl·lules tumorals intenten expandir-se, les nostres defenses naturals despleguen un cordó sanitari al seu voltant per atacar-les i frenar-les. Amb tot, aquesta resposta no és sempre prou potent i l'acció immunitària necessita un estímul. I, després de demostrar el seu potencial contra la leucèmia i començar a fer-ho amb el mieloma múltiple, les anomenades teràpies biològiques o immunoteràpies es presenten com una alternativa viable per als tumors sòlids. Aquest dijous, investigadors de l'Hospital Clínic de Barcelona han anunciat que volen estendre un d'aquests tractaments a un dels càncers de mama més agressius: el HER2. I, de fet, seran els primers al món a assajar-ho.

Les immunoteràpies fan més visibles les cèl·lules canceroses, per senyalitzar el camí contra elles, o reforcen la capacitat innata del cos per destruir-les. Són tractaments complexos, personalitzats i molt cars, però cada vegada més oncòlegs d'arreu del món hi aposten per augmentar la supervivència als càncers, sobretot els de fase avançada o mal pronòstic. La més coneguda és la CAR-T (de l'anglès chimeric antigen receptor-T), que consisteix en crear un fàrmac amb cèl·lules del mateix pacient: se li extreuen els glòbuls blancs (els limfòcits T), que són reprogramats genèticament al laboratori perquè reconeguin les cèl·lules tumorals, i se'ls tornen a infondre perquè neutralitzi el càncer. Aquesta és l'estratègia que l'equip liderat per l'hematòleg Julio Delgado vol experimentar contra els càncers de mama HER2 resistents als tractaments convencionals.

L'assaig començarà previsiblement l'any que ve. "Fins ara, no hi ha estudis publicats que facin servir aquesta tècnica pionera i acadèmica contra tumors sòlids", ha subratllat l'oncòloga i investigadora predoctoral del Clínic Laura Angelats, a càrrec de la presentació del projecte. En concret, es provarà la modificació genètica del sistema immunitari en pacients de càncers HER2, que s'anomenen així perquè són positius en una proteïna (el receptor 2 del factor de creixement epidèrmic humà, HER2 en anglès). Els HER2 suposen aproximadament el 15% dels tumors de mama i acostumen a ser molt agressius. Tot i que ja existeixen tractaments dirigits contra aquesta proteïna, una de cada cinc pacients és refractària i acabarà fent metàstasi en la dècada següent.

Com que es tracta d'un assaig en fase 1, l'objectiu és avaluar la seguretat i toxicitat de les cèl·lules ARI-HER2+ (el nom amb què s'ha batejat aquesta CAR-T). La teràpia es dirigeix a pacients amb metàstasi, que hagin fet resistència a almenys tres tractaments previs i que estiguin en un bon estat de salut general. "Les pacients seran preparades amb quimioteràpia durant tres dies, però caldrà esperar una setmana abans d'infondre'ls les cèl·lules modificades", ha detallat Angelats. L'administració de les cèl·lules –donades per la mateixa pacient i reprogramades per atacar el tumor– es farà progressivament, de menys a més dosi, durant tres dies. A més del Clínic, també hi participaran l'Hospital 12 d'Octubre de Madrid i la Clínica Universitat de Navarra. El medicament ja compta amb el vistiplau de l'Agència Espanyola de Medicaments i Productes Sanitaris (Aemps), però caldrà afinar en la dosi més adequada per a cada pacient. "També hem de demostrar que som capaços de crear aquestes cèl·lules de forma consistent", afegeix Delgado. De moment, tant en proves al laboratori com en models animals, la CAR-T ofereix resultats prometedors.

La investigació té el suport econòmic d'El Corte Inglés, que hi destinarà un milió d'euros en els pròxims cinc anys a petició de l'Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC). El Clínic és un dels hospitals que atenen més pacients de càncer a Catalunya i l'Estat, amb 5.000 diagnòstics nous anuals i 30.000 sessions de diversos tractaments. També és un centre prolífic en noves teràpies –amb més de 400 assajos clínics– i, de fet, va ser el primer hospital europeu a dissenyar una CAR-T pública. És a dir finançada a través del micromecenatge i produïda en l’àmbit estrictament acadèmic, sense empreses farmacèutiques al darrere. Es tracta de la CAR-T ARI-0001, feta per a pacients greus de leucèmia limfoblàstica aguda. Ara l'hospital vol repetir la gesta amb el càncer de mama.

"És un tumor que, de forma general, té uns bons resultats de supervivència [entorn del 80%], però encara hi ha un grup de pacients que necessiten nous tractaments i el CAR-T pot ser una opció important", ha afirmat el cap de servei d'immunologia del Clínic, Manel Joan. A Europa ja hi ha sis teràpies CAR-T aprovades; a Espanya només n'hi ha dues. "Però el desenvolupament de productes acadèmics sense ànim de lucre és imparable i podrien reduir els preus [d'aquests productes] comercials fins a un terç", ha afegit.

Una segona teràpia per multiplicar defenses

Hi ha un altre càncer de mama amb un mal pronòstic i una baixa supervivència, que també representa el 15% dels tumors: el triple negatiu. Per intentar millorar la supervivència d'aquest càncer, l'equip que lidera l'oncòleg Aleix Prat està desenvolupant una teràpia cel·lular adoptiva (TILS001) que es dirigeix a la proteïna PD-1, que genera el mateix sistema immunitari per atacar el tumor. "Si el sistema immunitari no fallés, no hi hauria càncer", afirma Prat. De moment, s'ha comprovat que és eficaç amb melanomes, però no existeix cap mena de teràpia TIL aprovada al món.

Com passa amb les CAR-T, es tracta d'un tractament personalitzat: s'extreu una mostra dels limfòcits que s'ha observat que es van activar per fer front al tumor, s'augmenten en nombre al laboratori i es retornen al cos per energitzar la resposta immunitària. "El mateix tumor és una font de limfòcits que poden lluitar contra ell. Són allà, però no poden fer la seva funció. Si els multipliquem, podem amplificar-los fins a 1.500 vegades perquè s'activin", simplifica Sonia Guedan, investigadora de l'Idibaps.

Sota el microscopi els tumors són iguals, però la genòmica permet veure les diferències. No totes les pacients de càncer de mama triple negatiu poden beneficiar-se d'aquesta teràpia, sinó que caldrà que els seus tumors expressin el PD-1. Per això, d'una vintena de dones reclutades per participar en l'assaig, només tres han pogut rebre el fàrmac. El director de l'Institut del Càncer i Malalties de la Sang de l'Hospital Clínic-Idibaps, Aleix Prat, destaca la importància de fer diagnòstics moleculars abans d'incloure pacients en assajos. "Cal mirar molt bé el tumor a escala biològica per assegurar-nos que aquelles dones hi poden accedir", afirma.

L'equip de Prat i Angelats està pendent de l'informe de valoració del comitè de seguretat, però a priori totes les pacients han tolerat bé la teràpia. El següent pas és obrir l'estudi a una vintena de pacients per comprovar la seguretat i tolerabilitat del producte a la Vall d'Hebron, al 12 d'Octubre de Madrid i a la Clínica Universitària de Navarra. La investigació va rebre 1 milió d'euros d'El Corte Inglés per finançar-se.