Assagen una teràpia pionera per combatre els casos greus de lupus

BarcelonaEl setembre passat, investigadors alemanys van publicar a Nature Medicine un estudi pioner en què es descrivia la curació de cinc casos de lupus sever amb immunoteràpia. Des d'aleshores, a la consulta de la doctora Josefina Cortés, especialista en reumatologia a l'Hospital de la Vall d'Hebron, hi ha hagut un degoteig de pacients que s'ofereixen com a voluntaris per provar aquest tractament experimental, encoratjats per la idea que aquesta malaltia autoimmune extremadament complexa i limitant desaparegui de les seves vides. Es tractava, però, d'una opció inviable a Espanya, ja que no hi havia cap assaig clínic en marxa. Fins ara. Un estudi liderat per la farmacèutica Novartis provarà la teràpia amb cèl·lules CAR-T –basada en la modificació genètica de limfòcits, les cèl·lules encarregades de la resposta immunitària– en 12 pacients de l'Estat, França, Alemanya i Austràlia. La Vall d'Hebron i l'Hospital General Universitari Gregorio Marañón de Madrid hi participaran, i de moment el centre català és l'únic que ha reclutat pacients. "Si tot va com està previst i ens envien les CAR-T, un d'ells començarà la nova teràpia per Setmana Santa", explica Cortés. Els altres dos estan a l'espera d'iniciar tot el procés.

El lupus és una malaltia en què el sistema immunitari identifica erròniament les cèl·lules pròpies com si fossin agents perjudicials (com els bacteris) i intenta eliminar-les. Aquest assaig pioner –dirigit inicialment a 12 pacients d’entre 18 i 65 anys– comprovarà la seguretat i l’efecte de la immunoteràpia CAR-T en persones amb lupus greu i que no responen als tractaments habituals. "No podem dir que som els primers a fer un assaig d'aquest tipus, perquè un equip d'investigadors xinesos van registrar-ne un, però no hi tenim accés. Sí que podem dir és que som els primers a fer-ho a Europa", afirma. De fet, recull el testimoni de l'investigador Georg Schett, de la Universitat d'Erlangen-Nuremberg, que va iniciar una prova pilot (que no es pot considerar un assaig com a tal) per comprovar si aquesta immunoteràpia podria ser una via terapèutica eficaç també contra aquesta patologia autoimmune i crònica.

Després de demostrar el seu potencial en el camp de l'oncologia contra leucèmies i limfomes, l'equip alemany va practicar la transfusió de limfòcits modificats i el procés va ser un èxit: va aconseguir esborrar el lupus de cinc pacients als quals la medicació ja no els funcionava i tenien símptomes greus. En el moment de la publicació, els malalts estaven en remissió (no hi havia indicis de la malaltia) des de feia un any i mig, no necessitaven prendre cap medicament i la suspensió farmacològica no els havia provocat l'aparició d'autoanticossos, les molècules que ataquen el mateix organisme. Ara, passats dos anys, tampoc no presenten aquests senyals inequívocs de la patologia.

El lupus afecta unes 10.000 persones a Catalunya i s'estima que a tot l'Estat n'hi ha uns 210 casos per cada 100.000 habitants. Encara que existeixen fàrmacs per regular el sistema immunitari, els pacients han de prendre de manera crònica aquesta medicació immunosupressora. "I, d'aquests, entre un 20% i un 30% hi són refractaris, és a dir els corticoides no els funcionen o, directament, no poden tolerar-los", puntualitza Cortés. L'especialista matisa que aquest assaig no té com a objectiu comprovar l'eficàcia del tractament, sinó que sigui tolerable i segur per als malalts. Amb els resultats alemanys a la mà, però, a la llarga la idea és que es demostri que funciona i que l'absència de malaltia en els cinc primers pacients no és anecdòtica. "Volem comprovar si, eliminant els limfòcits B CD19 amb CAR-T, milloren els símptomes i fins i tot desapareixen els anticossos responsables de la malaltia", destaca Cortés, que també és la responsable de la unitat de lupus al Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR).

Alternativa "esperançadora"

Les causes del lupus encara no s'entenen del tot bé, però sí que se sap que l'organisme produeix una proliferació inadequada dels limfòcits B, les cèl·lules que defensen el cos i que generen els anticossos davant de patògens invasors. Això fa que els limfòcits T, que eliminen les cèl·lules que han estat "senyalitzades" com a perjudicials, ataquin el mateix cos. En definitiva, es produeix un desajustament en què el sistema immunitari reacciona erròniament contra el mateix ADN i les cèl·lules B produeixen autoanticossos que, en comptes de defensar el cos, l'ataquen des de dins i danyen qualsevol òrgan del cos.

La immunoteràpia amb CAR-T es basa en l'extracció de cèl·lules del sistema immunitari dels pacients, en aquest cas les cèl·lules T, que es modifiquen genèticament perquè expressin un receptor d’antigen quimèric (CAR) i que després es tornen a infondre al pacient. Si en el cas dels tumors la immunoteràpia permet que les cèl·lules modificades s'enforteixin i ataquin les cèl·lules tumorals, "en el lupus, les CAR-T eliminen els limfòcits B, els responsables de produir els anticossos que causen el lupus”, explica Pere Barba, director del Programa CAR-T del servei d’hematologia de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i investigador del grup d’hematologia experimental del VHIO. En paraules de la metge especialista en hematologia del Banc de Sang i Teixits Mònica Linares, la teràpia "reinicia el sistema immunitari del pacient perquè ataqui les cèl·lules que interessa eliminar".

El pacient inclòs en l'estudi fa un mes que ha canviat la seva teràpia immunosupressora i està previst que dilluns que ve li practiquin la leucafèresi, que és el procés a partir del qual s'extreuen els leucòcits per poder obtenir i modificar els limfòcits T. Com si es tractés d'un pacient de trasplantament de medul·la òssia, quinze dies abans de la intervenció se l'immunosuprimirà i se l'aïllarà perquè no emmalalteixi i no rebutgi les cèl·lules CAR-T un cop infundades. Tot plegat, puntualitza Cortés, sempre que Novartis garanteixi l'enviament de la teràpia.

Tot i que de moment res diu que hagi de ser la solució o la cura d'aquesta malaltia –l'estudi alemany només pot referenciar dos anys i no se sap si, passat més temps, es podria revertir la remissió–, Cortés qualifica aquesta via d'"esperançadora". "És una alternativa molt interessant que podria millorar la vida de persones que pateixen molt. Si obtenim bons resultats, podríem oferir noves opcions terapèutiques per a pacients que no responen als tractaments habituals i, fins i tot, per a la remissió de la malaltia”, defensa. A més, afegeix, els pacients verbalitzen que encara que la remissió durés només uns mesos acceptarien el tractament per "alliberar-se" dels símptomes i de la medicació crònica. Voldrien, com a mínim, uns mesos de respir.

El lupus és una malaltia molt complexa perquè hi ha una part genètica molt forta que predisposa els individus a patir-la –s'han identificat més d'un centenar de mutacions que hi podrien estar relacionades–, però la interacció de factors ambientals, com la contaminació, el tabac i les hormones, també hi juga un rol important. Això fa que les afectacions que pateixen els pacients siguin múltiples i diverses: des de cansament, pèrdua de pes, erupcions i dolor a les articulacions, fins a patologies molt greus, com ara complicacions renals, cardíaques, pulmonars i hematològiques. Afecta sobretot dones d'entre 20 i 40 anys. En homes, però, el pronòstic és pitjor.