Guerra al càncer que no respon a la quimioteràpia

BarcelonaUn 30% dels malalts de càncer no responen adequadament a la quimioteràpia, fet que complica el tractament i obliga a buscar alternatives. Entre ells, a més, 1 de cada 10 pacients són multiresistents i no els funciona cap dels tractaments convencionals, la qual cosa significa que s’acaben trobant en un carreró sense sortida. Els que pateixen aquesta situació i tenen càncer de còlon i estómac presenten una alteració en el material genètic. En concret és una petita molècula la que fa que cap tractament els funcioni des de bon principi. Aquest mecanisme molecular l’acaben d’identificar els investigadors del programa d’epigenètica i biologia del càncer de l’Idibell, que dirigeix Manel Esteller.

En aquest treball, que publica la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences' (PNAS), els investigadors han observat que els pacients portadors d’aquesta alteració també pateixen els càncers més agressius. “Generen resistència d’entrada i això fa que el càncer sigui més agressiu”, explica Esteller.

Efecte dominó

Aquesta molècula que forma part del genoma –i que ha estat batejada amb el nom TP53TG1– té un efecte dominó. Quan funciona amb normalitat frena l’acció d’una altra molècula que, al mateix temps, s’encarrega de frenar un gen que en última instància accedeix al nucli de la cèl·lula i activa la multiresistència. “Es tracta d’una molècula d’ARN i la seva funció, en cèl·lules sanes, és prevenir l’activació de la proteïna YBX1 –la que activa els oncogens–. Però sense la seva vigilància, en tumors gastrointestinals la proteïna activa centenars d’oncogens que impedeixen la mort de les cèl·lules malignes induïda pels fàrmacs antitumorals”, explica Esteller.

Aquest fragment d’ARN és un element epigenètic, és a dir, un dels molts interruptors que fan que els gens s’activin o no. El pacient podria patir aquesta alteració fins i tot abans de manifestar el càncer. No és hereditària, i per tant s’adquireix per l’ambient. El que no se sap és quin element de l’entorn la provoca. Pot ser “des de pur atzar fins a l’exposició a algun element tòxic”, explica Esteller. En tot cas es desconeix.

El complex engranatge molecular que acaben de descriure els investigadors catalans deixa als pacients sense alternatives, ja que està darrere de la resistència als fàrmacs més comuns per al tractament del càncer. “Son fàrmacs com el 5-fluorouracil, l’oxaliplatí o l’irinotecan, però també altres medicaments nous adreçats a dianes moleculars molt recents, com ara els inhibidors de quinases”, explica Esteller. “Ara el que hem de fer és estudiar si queda algun fàrmac que s’escapi d’aquest mecanisme de quimioresistència múltiple”, afegeix l’investigador.

Necessitat d’alternatives

La troballa també obre la porta al desenvolupament d’altres fàrmacs que permetin retornar l’activitat normal de la molècula TP53TG1 i així tornar a frenar l’expressió dels oncogens que hi ha darrere de la multiresistència. “Significaria recobrar la sensibilitat d’aquests tumors als fàrmacs que hem analitzat”, diu Esteller. Ara bé, també cal analitzar si actuant-hi s’aconsegueix un impacte global.

Aquest no és, però, l’únic mecanisme molecular que hi ha darrere de la manca de resposta a la quimioteràpia. A Catalunya, per exemple, l’Institut Català d’Oncologia (ICO) també estudia la resistència a la quimioteràpia amb el projecte ProCure. “L’any 2015 l’ICO va destinar 3,5 milions d’euros, el 40% del pressupost en fàrmacs, a combatre els casos de pacients resistents tan sols en càncer de mama”, explica Miquel Àngel Pujana, investigador del programa ProCure.