La revolta de les teràpies dirigides contra el càncer

Per a un pacient de càncer que ha rebut un pronòstic negatiu agafar-se a qualsevol proposta terapèutica com a un ferro roent no sempre és una opció. Alguns, coneixedors del final proper que els espera, desisteixen. Altres, en canvi, s’hi agafen sabent que només guanyaran temps al temps, per poc que sigui. Poden ser mesos que poden esdevenir crítics per al pacient i crucials per als investigadors clínics. Aquest seria el cas d’una recerca liderada per l’Institut d'Oncologia Vall d’Hebron (VHIO) en què han participat malalts de càncer colorectal amb metàstasi, refractaris a qualsevol tractament i amb una esperança de vida limitada a un parell de mesos. Un fàrmac adreçat a una mutació concreta fins ara no considerada els allarga l’expectativa de vida per sobre dels 10 mesos de mitjana. La recerca, publicada a Nature Medicine, obre noves vies terapèutiques i planteja un munt d’interrogants.

“La primera gran pregunta és què fa que un medicament vagi bé en uns pacients i no en uns altres quan aparentment tenen el mateix tumor”, es demana Elena Élez, investigadora del VHIO i coautora de l’article. La resposta per a aquest cas l’ha trobat en el perfil genòmic dels pacients. En càncer colorectal hi ha una gran proporció de malalts amb el gen KRAS mutat i també, tot i que en menor mesura, amb el gen BRAF mutat. El que es desconeixia era l’existència d’un subgrup en què, a més, hi havia el gen RFN43 també alterat. “En l’estudi hem vist que els que tenen els dos gens mutats responen millor al tractament”, assegura. Tots dos gens participen en una sèrie de processos coneguts com a ruta bioquímica WNT, que queda desregulada i impacta negativament sobre el tumor, aclareix Rodrigo Toledo, coautor de la investigació. “És possible que altres combinacions de gens afectin altres rutes bioquímiques”, especula. I que d’aquí en surtin noves dianes terapèutiques i nous tractaments.

Més de 500 fàrmacs en dos anys

El cas és certament particular i fins a cert punt anecdòtic en la recerca biomèdica, però d’entrada ja ha permès recomanar usar fàrmacs especialment dirigits a aquest perfil genètic i en primera línia de tractament, i no pas com a tercera opció quan ja no queda res més. De fet, és justament a això al que es dedica una part gens menyspreable d’investigadors biomèdics del càncer: a buscar fàrmacs o combinacions de medicaments que ataquin directament una ruta bioquímica, una via molecular o gens específics d’un tumor concret. Això són les teràpies dirigides.

“Hi ha més de 8.000 assaigs clínics en marxa”, exclama Roger Gomis, investigador Icrea a l’Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB). “Hi ha una explosió d’estudis que en molts casos impliquen un canvi de paradigma en els tractaments”, amplia. Segons el National Cancer Institute (NCI) dels Estats Units, el nombre de fàrmacs per a teràpies dirigides supera amb escreix els dos centenars comptant només els que es comercialitzen de manera regular. Si paréssim atenció als que ja estan aprovats per la FDA, l’agència del medicament americana, però que encara no han entrat al mercat, i als que estan en tràmit, la xifra fa feredat. És una cartera, segons les fonts, d'entre 500 i 1.000 fàrmacs que estaran disponibles en un termini de dos anys.

Canvis per optimitzar assajos

La revolta que descriu Gomis no és tan sols numèrica, també és qualitativa. Des que Gleevec, un tractament contra la leucèmia, va començar aquesta cursa particular a mitjans dels anys noranta, l'última dècada s’ha transformat en una allau d’estudis que confirmen el concepte: resulta molt més eficaç interferir en l’acció de gens i vies moleculars que altres aproximacions. Si hi afegim les portes que obren la immunoteràpia i el disseny d’anticossos monoclonals específics, el ventall s’amplia enormement. Segons l’investigador, Gleevec i l’anti-HER2, específic per a un alt percentatge de malaltes amb càncer de mama, són exemples del canvi de marxa en recerca i tractaments. En el moment actual el canvi de velocitat el veu en fàrmacs que concentren tota l'acció en el tumor i en aquells que transporten elements “altament tòxics” fins al tumor i el seu entorn més immediat. Bàsicament, anticossos monoclonals.

Elena Garralda, directora de la unitat d’investigació en teràpia molecular del VHIO, coincideix amb Gomis. “Estem en un moment apassionant”. Partint del canvi de comportament d’un tumor, que sol créixer i canviar de mida, per exemple, es poden estudiar els gens implicats i d’aquesta manera identificar dianes terapèutiques. “Al principi treballàvem amb un únic gen i ara podem seqüenciar tot el tumor”, explica la investigadora. Amb el tumor seqüenciat es poden buscar les alteracions genètiques i comprovar la seva utilitat com a biomarcadors. I si tot surt bé, verificar “si hi ha alguna molècula” ja desenvolupada com a fàrmac que pugui tenir un efecte “més dirigit i potent”.

“Li posem un cognom molecular al tumor”, afegeix. D’aquesta manera s’alleugereixen les diverses fases d’assajos clínics i es poden arribar a presentar més opcions terapèutiques als pacients, que gairebé esdevenen protagonistes de la recerca. En aquest procés les agències reguladores, com la FDA o l’EMA a Europa, també hi tenen un rol destacat. Ara mateix ja accepten estudis dinàmics que incorporen noves anàlisis i que són vàlids per a grups molt concrets de malalts. Això fa que no calgui esperar gaire temps per aprovar-los.