Els microbis del budell parlen amb el cervell

El 2014 John Cryan, professor del University College Cork d’Irlanda, va assistir a un congrés a Califòrnia sobre la malaltia d’Alzheimer. Però no és un expert en demència, sinó que ha estudiat la microbiota, els bilions de microbis que hi ha dintre d’un cos humà sa. Cryan i altres científics començaven a trobar indicis que aquests microbis influïen en el cervell i el comportament. És possible -va dir en la trobada científica- que la microbiota tingui un paper important en el desenvolupament de la malaltia d’Alzheimer.

La idea no va ser ben rebuda. Com ell mateix recorda: “Mai havia fet una conferència davant de tanta gent que no em cregués”. Des d’aleshores les coses han canviat molt: la recerca ha trobat lligams significatius entre la microbiota i el cervell. Els científics han trobat proves que la microbiota podria tenir alguna cosa a veure no només amb l’Alzheimer, sinó també amb el Parkinson, la depressió, l’esquizofrènia, l’autisme i altres trastorns. A més, alguns estudis han canviat la manera com alguns neurocientífics pensen sobre el cervell.

Una influència posada a prova

Un dels escèptics del congrés sobre l’Alzheimer era Sangram Sisodia, neurobiòleg de la Universitat de Chicago. Tot i que la conferència de Cryan no el va convèncer, va decidir sotmetre aquella idea a una prova ben senzilla. “Era només per passar l’estona”, diu Sisodia. Juntament amb els seus col·legues, va donar antibiòtics a ratolins propensos a desenvolupar una versió de l’Alzheimer amb l’objectiu d’acabar amb bona part dels seus bacteris intestinals. Més tard, quan els científics van examinar els cervells d’aquests animals, hi van trobar molts menys cúmuls de proteïnes lligades a la demència. Amb una petita alteració de la microbiota n’hi va haver prou per produir aquest efecte. A més, durant una setmana van subministrar antibiòtics a uns ratolins joves que, quan van envellir, també tenien menys cúmuls de proteïnes al cervell.

“Mai m’hauria imaginat un resultat tan sorprenent -comenta Sangram Sisodia-. Per a algú amb experiència en biologia molecular i neurociències, era com entrar a l’espai exterior”. Després d’una sèrie d’experiments semblants, ara sospita que només unes quantes espècies de microbis intestinals -potser només una- influeixen en el curs de l’Alzheimer segregant una substància que altera el funcionament de les cèl·lules del sistema immunitari al cervell. No ha trobat aquests microbis, ni menys encara aquesta substància, però creu que “aquí hi ha alguna cosa, i s’ha d’esbrinar què és”.

“Em van prendre per boig”

“Fa poc, el 2011, es considerava una bogeria buscar associacions entre la microbiota i el comportament”, diu Rob Knight, microbiòleg de la Universitat de Califòrnia a San Diego. Amb la col·laboració dels seus col·legues, Knight va descobrir els primers indicis d’aquests lligams. Els investigadors van agafar matèria fecal de ratolins amb una mutació genètica que els feia menjar molt i engreixar-se i la van trasplantar a ratolins criats sense microbiotes intestinals des del seu naixement. Després de rebre el trasplantament fecal, aquests ratolins també van començar a tenir molta gana i es van engreixar.

Resulta, però, que alterar les ganes de menjar no és l’única cosa que la microbiota li pot fer al cervell. Per exemple, Cryan i els seus col·legues van descobrir que els ratolins sense microbiotes eren solitaris i preferien mantenir-se lluny dels seus congèneres. Els científics es van adonar posteriorment que s’havien produït uns canvis en els cervells d’aquests ratolins antisocials. Al cervell hi ha una regió, anomenada amígdala, que és clau per processar les emocions socials. En el cas dels ratolins sense microbiota, les neurones de l’amígdala generen uns cúmuls de proteïnes inusuals, i això modifica les connexions amb les altres cèl·lules.

Els estudis en humans han revelat també pautes sorprenents. A les deposicions dels nens amb autisme s’hi observen combinacions poc freqüents d’espècies microbianes. També s’han detectat diferències en els bacteris intestinals de persones afectades per altres trastorns cerebrals. Però cap d’aquestes associacions demostra que hi hagi una relació de causa i efecte. Trobar una microbiota inusual en persones amb Alzheimer no vol pas dir que els bacteris indueixin la malaltia. Potser és al revés: per exemple, els malalts d’Alzheimer solen canviar d’hàbits alimentaris, i aquesta alteració pot afavorir espècies diferents de microbis.

Trasplantaments de femta

Una tècnica que pot ajudar a identificar aquestes associacions és el trasplantament fecal. Durant la seva investigació sobre l’Alzheimer, Sangram Sisodia i els seus col·legues van trasplantar matèria fecal de ratolins normals a d’altres que havien estat tractats amb antibiòtics. Els que havien rebut els antibiòtics van tornar a desenvolupar cúmuls de proteïnes quan van recuperar les seves microbiotes. “Estem absolutament convençuts que els bacteris en són els responsables”, comenta Sisodia.

Altres investigadors han anat més enllà amb aquests experiments i fan trasplantaments fecals humans. Si agafes un ratolí per la cua, normalment es recargola per escapar-se. Si li inoculen matèria fecal d’humans afectats per una depressió aguda, el resultat és completament diferent: els ratolins de seguida es donen per vençuts i es limiten a penjar immòbils.

Per molt interessant que sigui aquest tipus de recerca, té una greu limitació: com que els investigadors trasplanten centenars d’espècies bacterianes alhora, els experiments no indiquen quines són, en concret, les que modifiquen el cervell. Ara els investigadors comencen a detectar soques individuals que, pel que sembla, hi influeixen.

Microbiota i autisme

Per estudiar l’autisme, Mauro Costa-Mattioli i els seus col·legues del Baylor College of Medicine de Houston han investigat diferents tipus de ratolins, tots els quals presenten símptomes d’aquesta malaltia. Una mutació en un gen anomenat SHANK3 pot portar els ratolins a evitar el contacte amb els seus congèneres. Costa-Mattioli va descobrir també, en una altra soca de ratolins, que donar a les mares lactants una alimentació rica en greixos augmenta les probabilitats que les cries tinguin un comportament poc social. Quan els investigadors van estudiar les microbiotes d’aquests ratolins, es van adonar que els animals no tenien una espècie molt corrent de bacteri anomenada Lactobacillus reuteri. Quan van afegir una soca d’aquests bacteris a la dieta, els animals van tornar a ser sociables.

Costa-Mattioli ha trobat proves que el Lactobacillus reuteri segrega uns compostos que transmeten un senyal a les terminacions nervioses dels intestins. El nervi vague envia aquests senyals des de l’intestí fins al cervell, on alteren la producció d’una hormona anomenada oxitocina, que promou els vincles socials. Altres espècies microbianes també envien senyals a través del nervi vague. I n’hi ha que es comuniquen amb el cervell a través del torrent sanguini. És probable que aquesta influència comenci abans del naixement, quan la microbiota de la mare embarassada segrega molècules que penetren en el cervell fetal. A més, les mares introdueixen un munt de microbis en els seus nadons durant el part i la lactància.

Estudis amb nadons

Rebecca Knickmeyer, neurocientífica de la Universitat Estatal de Michigan, estudia ressonàncies magnètiques funcionals de nadons per entendre la influència de la microbiota en un cervell que s’està desenvolupant. El seu primer estudi, publicat al gener, se centrava en l’amígdala, la regió del cervell que processa les emocions i que Cryan i altres havien trobat alterada en ratolins sense gèrmens. Knickmeyer i els seus col·legues van quantificar la força de les connexions entre l’amígdala i altres regions del cervell. Van descobrir que les connexions més fortes corresponien als nadons amb menys varietats d’espècies als intestins. ¿Això vol dir que una microbiota amb poca biodiversitat fa que els nadons tinguin més por de relacionar-se? Encara no se sap del cert, però Knickmeyer espera esbrinar-ho a partir d’estudis posteriors amb nadons.

Tractament de l’epilèpsia

Els investigadors confien que, si arriben a entendre millor la influència de la microbiota en el cervell, els metges podran fer servir aquesta microbiota per tractar malalties psiquiàtriques i neurològiques. Però potser ja fa molt de temps que ho fan sense saber-ho.

A començaments del segle XX, els neuròlegs van descobrir que, de vegades, una dieta baixa en carbohidrats i rica en proteïnes i greixos mitigava les convulsions dels epilèptics. L’anomenada dieta cetogènica ofereix la mateixa protecció als ratolins epilèptics, però ningú sap per què. Elaine Hsiao, microbiòloga de la Universitat de Califòrnia, sospitava que el motiu era la microbiota. Per demostrar la importància de la microbiota, Hsiao i els seus col·legues van criar ratolins sense microbis. Quan van sotmetre els ratolins epilèptics sense microbis a una dieta cetogènica, van veure que no protegia els animals de les convulsions. Però les convulsions sí que es mitigaven si als animals sense microbis els trasplantaven matèria fecal dels ratolins alimentats amb una dieta cetogènica.

Elaine Hsiao ha descobert que hi ha sobretot dos tipus de bacteris intestinals que es desenvolupen en ratolins sotmesos a una dieta cetogènica. Potser aquests bacteris subministren als seus hostes un element fonamental per als neurotransmissors que frenen l’activitat elèctrica del cervell. Així doncs, pot ser que un dia els epilèptics no hagin de seguir una dieta cetogènica per beneficiar-se dels seus avantatges: només caldrà que es prenguin una pastilla que contingui aquests bacteris.

Microbiota i Parkinson

Sarkis Mazmanian, microbiòleg al Caltech (Institut Tecnològic de Califòrnia), i els seus col·legues han identificat una soca de bacteris que desencadena símptomes de la malaltia de Parkinson en els ratolins. Ha creat una empresa que està assajant compost capaç de bloquejar els senyals que el microbi envia al nervi vague. Mazmanian i altres investigadors han de fer ara un malabarisme difícil de fer. D’una banda, els seus experiments s’han revelat molt esperançadors; de l’altra, els científics no volen donar ales a la idea que ja tenen a tocar els tractaments basats en la microbiota per a malalties com el Parkinson. I això no és fàcil quan es poden comprar probiòtics sense recepta i quan hi ha empreses disposades a fer servir investigacions d’aquest tipus per vendre microbis per al tractament de malalties com la depressió. Com diu Hsiao: “La ciència no es pot barrejar amb el que fan aquests pseudocientífics”.

Costa-Mattioli espera que el Lactobacillus reuteri sigui capaç algun dia d’ajudar els malalts d’autisme, però adverteix als pares que no han de tractar els seus fills amb probiòtics comprats en una botiga. Algunes soques del Lactobacillus reuteri alteren el comportament dels ratolins, però d’altres no. Costa-Mattioli i els seus col·legues encara busquen la soca més eficaç per posar-la a prova amb persones: “Per fer un assaig clínic cal la millor arma, i no estic segur de tenir-la”.

Katarzyna B. Hooks, biòloga computacional a la Universitat de Bordeus, avisa que estudis com el de Costa-Mattioli encara són poc habituals. Gran part d’aquests resultats provenen de la investigació amb trasplantaments fecals o ratolins sense microbiota, uns experiments en què és molt difícil determinar les causes dels canvis de comportament: “Tenim les vores del puzle i ara intentem desxifrar la imatge que hi ha dins”.

UNA RELACIÓ DIFÍCIL I SORPRENENT

Fa temps que els científics saben que dins nostre hi viuen microbis. El 1683, Antonie van Leeuwenhoek va descobrir-ne en la tosca de les seves dents vista al microscopi. Durant generacions, els microbiòlegs només han estudiat les espècies que poden cultivar al laboratori, i resulta que la majoria dels nostres ocupants no poden sobreviure en càpsules de Petri. A principis del segle XXI la ciència de la microbiota va fer de sobte un salt endavant quan es va descobrir la manera de seqüenciar l’ADN d’aquests microbis. Al començament es va analitzar la influència de la microbiota en els intestins i la pell. Pocs científics van parar atenció al cervell perquè no semblava que tingués gaire sentit: el cervell està protegit contra les invasions microbianes per l’anomenada barrera hematoencefàlica, que normalment només poden travessar petites molècules.