Enginyeria de teixits: de sembrar cèl·lules a cultivar òrgans en un xip

Quan vostè, lector, acabi de llegir aquest reportatge, hauran mort almenys set infants menors de cinc anys al món per malària, la majoria a l'Àfrica. Aquesta malaltia tropical desatesa, que es contagia a través de la picada d’un mosquit anòfel infectat per paràsits, afecta prop de 250 milions de persones cada any, i en mata 608.000, la immensa majoria nens i nenes petits, així com dones embarassades, segons dades del 2022 de l’Organització Mundial de la Salut (OMS).

La complicació més greu i letal és l’anomenada malària cerebral. A diferència d’altres patògens, com ara virus i bacteris, que són capaços de creuar una autèntica muralla que envolta i protegeix el cervell, la barrera hematoencefàlica, el Plasmodium es queda a les portes i s’acumula als vasos sanguinis que nodreixen el sistema nerviós central. Això provoca inflamació, obstrueix el flux sanguini i pot ocasionar danys similars als d’un ictus, amb seqüeles importants de per vida.

I és precisament aquesta forma virulenta i mortífera de la malària la que va decidir investigar la biòloga Maria Bernabeu quan va aterrar a l’EMBL Barcelona, la seu que l’Institut Europeu de Biologia Molecular té a la capital catalana des de fa set anys. “Tenia clar que volia contribuir a millorar la salut als països més desafavorits”, afirma aquesta investigadora, que lidera un dels set grups que hi ha en aquest centre de recerca.

El primer escull, però, amb què va xocar Bernabeu era com estudiar l’origen d’aquesta complicació neurovascular, perquè, per una banda, era òbviament impossible accedir al cervell d’un pacient en el moment de la infecció per veure què estava passant; i per l’altra, no existeixen models animals que puguin replicar com el Plasmodium infecta l’hoste, a diferència del que passa en moltes altres malalties, com ara càncer o diabetis, i això impedeix escodrinyar-la per entendre-la.

“Vaig començar [durant el doctorat] utilitzant cèl·lules de hàmster que tenien receptors humans i que exposàvem al paràsit de la malària”, recorda Bernabeu. Però esclar, un hàmster és un hàmster i el paràsit que infecta els rosegadors és diferent del que infecta humans. Després, mentre feia una estada postdoctoral als Estats Units, va compaginar el treball de camp en zones endèmiques, com ara Tanzània, Malawi i l’Índia, amb la creació de models computacionals per intentar desxifrar quins trets tenien en comú els pacients i per què alguns progressaven a malària severa. Va ser aleshores quan, per tractar de completar el trencaclosques que suposava entendre què estava passant al cervell, va decidir començar a emprar una nova eina, molt potent i innovadora, amb què ja havia entrat en contacte en una col·laboració amb un equip de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC): els òrgans en un xip.

Bernabeu n’agafa un i el mostra a l’ARA: a ulls d'un neòfit no sembla més que un petit quadrat de metacrilat amb un patró imprès. I, tanmateix, el xip allotja un sistema tridimensional que replica ni més ni menys que la barrera hematoencefàlica.

“Ens permet reproduir molta complexitat”, assegura aquesta investigadora en referència a aquests laboratoris en un xip. Des de com és un vas sanguini del cervell fins a posar cèl·lules cerebrals a la part externa del sistema i el paràsit per dins per veure el dany que causa; o què passa quan les cèl·lules immunitàries estan estimulades i generen inflamació. “Podem mirar-ho tot a poc a poc, de manera separada i al final posar-ho tot en conjunt per veure quina és la resposta general”, diu.

 Canvi de paradigma

La recerca d’aquesta catalana és un exemple de com ha evolucionat la investigació biològica en els últims 50 anys i del canvi de paradigma en què ens trobem. “Abans es feien les coses molt aïllades, i ara amb els sistemes d’enginyeria de teixits ho podem posar tot junt i estudiar les coses amb la complexitat amb què realment estan al cos humà”, considera Bernabeu.

Aquesta transició en la manera d’aproximar-se a la biologia va començar fa uns 20 anys. Després de tres dècades centrats a entendre què era un gen o una proteïna, o què hi havia a dins d’una cèl·lula, els investigadors van començar a fer zoom out, a obrir focus. “És important saber què fa un gen, però els gens no actuen sols, sinó que interactuen entre ells. Quan en poses deu de junts, apareixen comportaments que no tens quan els estudies de forma individual”, assenyala l’investigador ICREA James Sharpe, al capdavant de l’EMBL Barcelona. I, a continuació, manllevant un concepte de la física, rebla: “En biologia, el tot és més gran que la suma de les parts”.

En aquest centre de recerca, que aquesta setmana està de celebracions perquè la institució nodrissa, a Heildeberg (Alemanya) ha fet 50 anys, fan enginyeria, pionera, de teixits. Utilitzen eines com els xips de Bernabeu, però també miniòrgans o organoides per tractar de desxifrar la complexitat dels teixits humans. “És tota una nova àrea de recerca”, insisteix Sharpe, que comenta que se centren en l'àmbit dels teixits, d’organització multicel·lular. “Volem comprendre com s’organitzen centenars o milers de cèl·lules per fer una funció correctament, tant per saber com funciona la biologia com també per poder desenvolupar aplicacions mèdiques”, indica aquest investigador.

Créixer miniòrgans al laboratori

Això és precisament el que fa una altra de les científiques que treballa en enginyeria de teixits a l’EMBL, la Talya Dayton, l'última líder de grup en incorporar-se al centre. En el cas d’aquesta estatunidenca fa servir organoides per entendre com es desenvolupen els tumors. Va començar treballant amb ratolins modificats genèticament perquè tinguessin càncer de pulmó i de fetge.

“Activàvem específicament els oncogens perquè apareguessin de manera natural els tumors”, recorda Dayton; tanmateix, resultava complicat identificar quin factor del context influïa més “i per anar a la medicina, has d’entendre quina és la part que més pes té”, destaca.

I això és el que li permet precisament utilitzar organoides. A partir de mostres de pacients, poden fer créixer cèl·lules humanes i generar miniòrgans de les vies respiratòries, una versió 3D funcional, però simplificada del teixit que volen estudiar. “Ens centrem en les cèl·lules neuroendocrines de pulmó, que són molt rares, però importants perquè secreten hormones, tenen connexions amb el sistema nerviós i poden formar tumors”, explica Dayton.

 Amb els organoides, poden manipular-les, estudiar-les, i fer-hi experiments, com ara afegir-hi nicotina i veure com responen; o afegir una mutació a les cèl·lules i exposar-les a nicotina per testar hipòtesis com ara “si la interacció entre la genètica i l’ambient porta a desenvolupar tumors”.

També es poden utilitzar per testar fàrmacs. “Estem intentant entendre, sobre la base de certs biomarcadors dels tumors, quins fàrmacs funcionen i quins no”, apunta Dayton. A més, els organoides es poden anar acoblant, fins a tenir tot un sistema nodrit amb dades dels pacients, per fer-lo el més precís possible. A més a més, amb aquest tipus d’aproximacions s’estalvia l’ús d’animals de laboratori, almenys en les primeres fases dels estudis. Són les noves eines de la biologia, que estan posant les bases de la biomedicina del futur.