Per què les dones tenen més malalties autoimmunes? Un estudi apunta al cromosoma X

Les dones tenen moltes més probabilitats que els homes de ser atacades pel seu sistema immunitari, i això es tradueix en una sèrie de malalties denominades autoimmunes, com el lupus i l’esclerosi múltiple. Un estudi publicat recentment ens en dona una explicació basada en el cromosoma X.

La investigació, publicada a la revista Cell, planteja la possibilitat que un grup especial de molècules presents en el segon cromosoma X de les dones desorienti de vegades el sistema immunitari.

Segons uns experts independents, és poc probable que aquestes molècules siguin l’únic motiu pel qual les malalties autoimmunes afecten més les dones però, si aquests resultats es confirmen en experiments posteriors, potser es podrien dissenyar nous tractaments basats en aquestes molècules en lloc de partir dels fàrmacs actuals, que debiliten tot el sistema immunitari.

“Potser aquesta estratègia és millor”, diu Howard Chang, genetista i dermatòleg de Stanford que ha dirigit el nou estudi.

El segon cromosoma X

Els embrions masculins i femenins porten 22 parells de cromosomes idèntics. El parell número 23 és diferent: les dones tenen dos cromosomes X mentre que els homes porten un cromosoma X i un cromosoma Y, combinació que determina el desenvolupament dels òrgans sexuals masculins.

Tots els cromosomes contenen uns gens que, quan “s’engeguen”, produeixen unes proteïnes que actuen dintre de les cèl·lules. El més lògic seria que les dones, amb dues còpies del X, produïssin el doble de proteïnes X que els homes. Resulta, però, que en produeixen aproximadament la mateixa quantitat. El motiu és que un dels dos cromosomes X està silenciat.

Com explica Chang, una molècula anomenada Xist s’enganxa “com el velcro” al segon cromosoma X. Quan centenars de molècules Xist s’entortolliguen al voltant del cromosoma X, el desactiven totalment.

Silenciar un dels cromosomes X és fonamental per a la salut de les dones. Si un gen del segon cromosoma X s’escapa del control de les Xist, es produirà un excés de proteïnes, algunes de les quals podrien ser tòxiques.

El 2015, al doctor Chang se li va acudir que aquest silenciament podria tenir també un cantó negatiu. Va tenir aquesta epifania quan es preparava per presentar-se als exàmens del col·legi de metges per renovar la seva certificació com a dermatòleg.

Estudiant per a la prova va haver de repassar les malalties autoimmunes i memoritzar el nom de les proteïnes humanes que poden ser atacades per un sistema immunitari desorientat. Quan es va mirar la llista, el va sorprendre trobar-hi alguns noms coneguts.

Durant les estones que no exerceix com a dermatòleg, Chang investiga el cromosoma X al seu laboratori. Així es va adonar que moltes de les proteïnes relacionades amb malalties autoimmunes també ajudaven la molècula Xist a silenciar el cromosoma X. I va pensar que potser no era una casualitat.

Les molècules Xist

Aquest nou estudi és el resultat d’anys de recerca per comprovar la seva intuïció que les molècules Xist poden causar malalties autoimmunes. Amb els seus col·legues va estudiar una soca de ratolins en què les femelles presenten un risc molt elevat de patir lupus, una malaltia autoimmune, mentre que els mascles mai en desenvolupen casos greus.

Els investigadors van modificar genèticament els ratolins mascles perquè produïssin Xist, com les femelles. I segons Chang: “Tan bon punt els ratolins mascles expressen la molècula Xist, comencen a presentar uns nivells molt pitjors de malalties immunes”.

Els investigadors també van descobrir que els pacients de lupus o altres trastorns autoimmunes tenien a la sang uns nivells molt alts d’anticossos contra les proteïnes relacionades amb la molècula Xist

Chang sospita que les malalties autoimmunes poden aparèixer dintre del cos d’una dona durant el procés normal de mort cel·lular. Les cèl·lules s’obren i aboquen les seves molècules al torrent sanguini. En el cas de les dones, aquests residus inclouen moltes molècules Xist i les proteïnes que hi estan adherides.

Quan una cèl·lula immunitària ensopega amb una molècula Xist, també es troba amb l’elevadíssim nombre de proteïnes que porta enganxades. Aquesta experiència inusual pot desorientar les cèl·lules immunitàries, que aleshores comencen a produir per error anticossos contra les proteïnes Xist.

Des del moment que el sistema immunitari comença a tractar les proteïnes Xist com si fossin l’enemic, també pot començar a atacar altres parts del cos. Això passa perquè totes les cèl·lules porten fragments de les seves proteïnes enganxats a la seva superfície, on els poden inspeccionar les cèl·lules immunitàries. Chang creu que, si una cèl·lula immunitària troba un fragment de proteïna Xist, matarà la cèl·lula portadora.

Bonica però frustrant

Montserrat Anguera, una genetista de la Universitat de Pensilvània que no ha participat en l’estudi, creu que aquesta hipòtesi és plausible. Però també assenyala que hi ha persones –també homes– que produeixen anticossos contra aquestes mateixes proteïnes sense desenvolupar malalties autoimmunes.

Melissa Lechner, una endocrinòloga de la Universitat de Califòrnia a Los Angeles que tampoc ha participat en la recerca, comenta que, tot i que el nou estudi és fascinant, és possible que les proteïnes Xist es limitin a estimular l’autoimmunitat en lloc de ser el detonant causant d’una malaltia. “Amb aquestes dades no puc distingir una cosa de l’altra”, afirma.

Altres estudis apunten que el cromosoma X afavoreix les malalties autoimmunes d’altres maneres. Per exemple, aquest cromosoma porta una sèrie de gens per produir proteïnes que fan de senyals entre les cèl·lules immunitàries. Si un d’aquests gens s’escapa i no està desactivat, pot emetre uns nous senyals que sembrin la confusió en el sistema immunitari.

El desafiament que afronten ara els científics és esbrinar com es combinen tots aquests factors per provocar aquest biaix de gènere en les malalties autoimmunes. Com diu la doctora Anguera, “la biologia és així: bonica però frustrant”.