Més a prop de comprendre les causes de l'autisme

Els trastorns de l’espectre autista (TEA) constitueixen una entitat clínica complexa amb una característica comuna, la incapacitat dels pacients per interaccionar, comunicar-se i interpretar els estímuls socials. El comportament autista té una elevada heretabilitat, és a dir, és determinat per factors genètics. De fet, hi ha malalties minoritàries sindròmiques en què els nens i nenes presenten diversos òrgans afectats –a més del trastorn de conducta– i en aquests casos, la seqüenciació del genoma del pacient i dels seus pares permet identificar una mutació o mutacions en un gen causatiu relacionat amb el comportament humà. Tanmateix, la majoria de casos de TEA són idiopàtics, no hi ha una causa genètica clara sinó que els pacients presenten un conjunt de variants genètiques en diversos gens; cada variant amb un baix impacte, però que, a causa de l’addició o sinergia de totes les variants, juntament amb factors ambientals que actuen en l’embrió o el fetus, acabaran causant aquest trastorn del neurodesenvolupament.

Tots som conscients que les neurones són molt diferents d’altres tipus de cèl·lules, com les musculars o les de la pell. Les cèl·lules de diferents òrgans han de fer funcions molt diverses i, per això, expressen informació genètica diferent. Cal dir també que, de neurones, n’hi ha de molts tipus, unes tenen una estructura com un arbre amb moltes branques (neurites), o tenen un axó molt llarg (com les motoneurones). Aquestes diferències s’originen pels diferents gens que expressen. Ara bé, moltes vegades no es tracta de tot o res, de si un gen s’expressa o no, sinó que la diferència rau en petits fragments d'ADN d’un gen que poden estar inclosos o no dins de l’ARN quan madura, els quals anomenem exons diferencials.

Si un gen fos una peça musical, a les neurones hi ha línies que poden ser afegides (ser-hi o no ser-hi) i, tot que la cançó sigui bàsicament la mateixa, just aquell petit fragment és el que ens fa posar la pell de gallina, aquella estrofa o aquell solo de guitarra que fa diferent un concert. Les cèl·lules neuronals són les que més exons diferencials tenen i, per tant, tenen una major varietat de peces musicals, es diferencien dels altres teixits i també entre elles. Aquests exons diferencials es tradueixen en dominis que estan presents, alternativament, a les proteïnes. El fet de tenir un domini nou permet a les proteïnes executar tasques subtilment diferents. Encara més, els gens més importants per a les funcions neuronals tenen microexons, fragments molt petits que codifiquen per menys de 10 aminoàcids (vindrien a ser menys de 10 notes en una partitura), però que conferirien propietats úniques a les neurones. Esclar, aquesta inclusió d’exons i microexons està molt regulada per factors específics neuronals. Podríem dir que es tracta d’un concert exclusiu, amb directors d’orquestra i intèrprets només neuronals.

Doncs bé, fa 10 anys es va publicar un article de l'investigador ICREA Manuel Irimia en què es demostrava que un dels directors d’orquestra, un dels factors que permetia afegir aquests microexons, s’expressava menys del que era normal en neurones de còrtex de pacients diagnosticats amb TEA respecte a persones control de la mateixa edat. Aquest decrement en un factor de maduració d'ARN, que és exclusiu de neurones, provocava en cascada que molts gens que molts gens no incorporessin aquests microexons –aquestes “notes de més”–, i com a conseqüència es van identificar un reguitzell de gens desregulats, molts d’ells implicats en TEA i altres trastorns del neurodesenvolupament.

El 2018, una investigació d'Alberto Parras, del Centre de Biologia Molecular Severo Ochoa, a Madrid, va identificar CPBE4 com un d’aquests gens que, en el còrtex d’individus amb TEA els seus ARN estaven alterats, de forma que la inclusió del microexó havia disminuït significativament. La CBPE4 és una proteïna de funcions bàsiques a la cèl·lula: uneix i modifica els ARN missatgers per estabilitzar-los. A conseqüència de l'absència d'aquest microexó a CBPE4, el nombre d'ARN de molts gens rellevants per a funcions neuronals també disminueix, com es va confirmar tant en cervells amb TEA com en un model de ratolí.

Resultats d’una investigació encara més recent, permeten avançar en la implicació de CBPE4 en el TEA. A neurones, CBPE4 controla si els ARN es tradueixen o no mitjançant la formació d’agregats reversibles. Aquests agregats es desfan quan la neurona despolaritza (és a dir, quan la neurona acaba de transmetre un senyal elèctric), per tal de permetre’n llavors la traducció en proteïnes. Però, per a desfer l’agregat, és essencial el domini codificat en el microexó. Podríem dir que sense aquestes “notes de més”, els agregats no es poden desfer, i els ARN “atrapats” no seran traduïts i acabaran sent degradats. En definitiva, les neurones no podran fabricar les proteïnes que necessiten per mantenir sinapsis i connexions, les quals constitueixen la base de la nostra funció cognitiva.

És aquesta l’única causa del TEA? No, ja hem dit que el TEA idiopàtic és molt probablement resultat de la interacció entre moltes variants genètiques i l’ambient, i no sabem què causa la disminució de la inclusió en els microexons, ni com hi impacten altres factors. Queda clar, però, que la desregulació dels microexons té un efecte en cascada sobre molts altres gens rellevants per a les funcions neuronals. D’altra banda, potser no cal saber exactament la causa del TEA per dissenyar teràpies que en mitiguin les conseqüències, i aquesta és certament una línia de recerca prometedora per poder tractar aquests trastorns en un futur.